2年前，长沙太守张羡举长沙、零陵、桂阳三郡附曹拒刘，刘表便连续不断的发兵攻打。本年，张羡病死，其子张怿继立。而趁曹操与袁绍相拒官渡，无暇南救时，刘表发动猛攻，终于平定长沙、零陵、桂阳三郡。史称“刘表地方数千里，带甲十余万。遂不供职贡，郊祀天地，居处服用，僭拟乘舆”
9年前，张鲁、张修二人曾奉刘焉之命，袭杀汉中太守苏固。但刘焉死后，张鲁对暗懦的刘璋日益显露出不臣之心。本年，他更是将张修杀害而并其众。消息传回cd，刘璋大怒，下令将张鲁的母家亲属全部杀死。张鲁便正式割据汉中郡，与刘璋为敌。他以五斗米道教导组织百姓，自号“师君”前来学道者，初名“鬼卒”学道已成后，号“祭酒”让这些祭酒们各领部众，领众多者为治头大祭酒。
刘璋则派庞羲前去讨伐，兵败后，刘璋又任命庞羲为巴郡太守，驻守阆中县以拒张鲁。结果庞羲私自招募汉昌县的賨族百姓为兵，此事被人告发到刘璋耳中。刘璋对庞羲开始生疑。
当初，南阳郡及三辅地区的百姓因避战乱而流亡益州的有数万家，刘焉把他们全部召为东州兵。刘焉死后，刘璋性宽柔，无威略。对东州兵侵暴益州本地居民的行为不能禁止。于是益州士民聚在素得人心的赵韪周围，开始反抗。蜀、广汉、犍为诸郡尽皆应之。赵韪还厚赂荆州刘表，与之连和。率兵数万攻打刘璋。
201年3月，曹军来到东平国的安民就粮。曹操想趁大败袁绍之势，挥兵南下讨伐刘表。被荀彧劝止。4月，曹军北上来到东郡东阿县的黄河仓亭渡口，再次击败官渡战败后逃于此处的袁绍。袁绍率败兵继续北逃，重新攻定反叛的冀州诸郡县。曹操则在9月返回许都。
随后，曹操又亲征刘备所在的汝南郡。龚都等黄巾军被打散。刘备逃往荆州投靠刘表。刘表亲自郊迎，以上宾之礼待之。拨给刘备兵马，让他屯驻在南阳郡新野县。
曹操又派夏侯渊、张辽往东海郡讨伐反叛的昌豨。数月不下，曹军粮食将尽，准备退兵。张辽对夏侯渊道“昌豨最近有些反常表现，似在犹豫，不想力战而想投降了。张辽愿前往说降”张辽与昌豨单独见面，极说曹公神武，德怀四方，先降者可受大赏。昌豨许降后，张辽又单身上三公山，去昌豨家见他的家人。最后使得昌豨欢欢喜喜的随自己去见曹操投降。
本年，赵韪将刘璋围困于cd。后因东州兵的力战，赵韪兵败，逃至巴郡郡治江州县，被杀。
庞羲让属吏程祁去见其父、汉昌县令程畿，索要賨兵。程畿道“我受牧恩，自当为刘璋尽节。你是郡吏，也应为刘璋效力。不义之事，宁死不为”庞羲大怒，派人去对程畿道“你敢不听我的，我要让你全家受祸”程畿道“古有乐羊食子，并非无父子之情，只因大义所在。今天我程畿愿学乐羊”此事被刘璋得知后，程畿被提拔为江阳太守。
益州动乱的消息传到许都，汉献帝刘协便任命牛亶为益州刺史，而征刘璋入朝为卿，但刘璋不至。
本年，张鲁袭取巴郡，朝廷力不能征，只能承认既定事实，遣使册封张鲁为镇民中郎将、汉宁太守。有百姓从地里掘得一玉印，上献给张鲁。部下们便欲拥戴张鲁为汉宁王。但张鲁听从了功曹阎圃的劝谏，拒绝了称王。
202年1月，曹操率军来到自己的老家沛国谯县，颁令“我自举义兵以来，家乡将士战死无后者，可找亲戚继承。授以上田、耕牛，置学师以教之。立庙祭祀其先人”随后，曹操又来到陈留郡浚仪县，修治睢阳渠。遣使以太牢之礼祭祀前太尉桥玄。最后进军官渡，准备与袁氏作最后决战！
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