当曹操得知刘备正在南下江陵时，也急忙抛下辎重，轻骑直追。经过襄阳城时，听说刘备已过，曹操急忙挑选出五千精骑，自己亲自率领，一日一夜疾行三百余里，终于在当阳长坂追上了刘备一行人。这一战，刘备大败，抛妻弃子，只带着诸葛亮、徐庶、张飞、赵云等数十骑逃走。百姓及辎重全为曹军所得。
张飞率20骑断后。在长坂桥上据水断桥，瞋目横矛喝道“我乃张益德(张飞字益德，且此“益”非彼“翼”)也，可来决生死”曹军无人敢近前。赵云与刘备走散(也有可能是突然想到要去救刘备的老婆孩子？)有手下报告刘备“赵云投曹操去了”被刘备怒斥“不许胡说！子龙(赵云字子龙)必不弃我”果然不久，赵云就保护着此时刚满周岁的刘禅及刘禅的生母甘夫人(史书并未记载糜夫人的下落。《三国演义》郡柴桑县，密切关注着荆州上游事态的发展。此时，曹操不知出于何种目的，给孙权写来了一封堪称战表的书信“近者奉辞伐罪，旄麾南指，刘琮束手。今治水军八十万众，方与将军会猎于吴”孙权紧急召见文武商议对策。以张昭为首的众文官几乎都主张投降。唯独鲁肃不发一言。乘孙权起而更衣的机会，鲁肃进入内室见到孙权。鲁肃最打动孙权的一句话是：肃等皆可降操，唯主公不可也！反正我们都是为人臣子，给谁做臣子不是做呢？但主公您将来却是要南面称孤的，现在又岂能北面称臣？一旦称臣，未来所有希望都将化为泡影！
另外，诸葛亮也开始劝说孙权“我军虽刚败于长坂，但还有能战者及关羽水军精甲万人，刘琦部下亦不下万人。而曹操兵马虽众，但远来疲敝。曾轻骑一日一夜追三百余里于我主。又曹操手下多为北方之人，不习水战。荆州之民迫于形势降曹，并不心服。若您能与我主齐心协力，定能大破曹军。曹操兵败后必北还。如此则荆、吴之势强，鼎足之势成矣！成败之机，便在于今日”
然而要与曹操决战，东吴必须能有一名将当此重任。正在豫章郡鄱阳县训练水军的周瑜就此登上历史舞台！在鲁肃的建议下，孙权紧急召回周瑜。周瑜到来后，首先为孙权分析形势，指出曹操此次南征所犯的几大兵家之忌：1北土未平，马超、韩遂在关西为操后患。2北军舍鞍马，杖舟楫，与吴越争衡。3如今盛寒，马无藁草，驱中国士众远涉江湖之间，不习水土，必生疾病。最后表示：我只要有数万精兵，进驻夏口，便能为主公破曹！
到现在，孙权终于不再犹豫，亮出底牌“老贼欲废汉自立久矣，徒忌二袁、吕布、刘表与孤耳。今数雄已灭，惟孤尚存。孤与老贼势不两立！君言当击，甚与孤合。此天以君授孤也”为表抗曹决心，孙权拔出宝刀，将身前的奏案砍下一角，厉声道“诸将吏敢复有言降曹者，与此案同”
当晚，周瑜又来见孙权“曹操书信中自夸其有八十万大军，实是吹牛。中原士兵不过十五六万，且久战成疲。荆州兵最多七八万，且尚怀二心。我只需精兵五万，便足以破曹。请主公勿虑”孙权亲抚周瑜之背道“如此，孤就无后顾之忧了。不过五万兵一时难以结集。我已选好了三万人，备齐了战船、粮食、战具。卿可率这三万人为先发，孤将再续发兵马资粮，为卿后援。卿若能击败曹操自然最好。万一失败就退回来，孤当与曹贼决一死战”任命周瑜、程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉（从诸葛亮渡江到孙权最终决定联刘抗曹这一段，《三国演义》第43-44回有精彩描写）
此时刘备已到樊口，每天都派巡逻船候望吴军。终于等来了周瑜的人马，刘备立即派糜竺前去劳军。周瑜对糜竺道“我有军务在身，不可擅离开。不知刘豫州能否屈驾亲临，瑜将不胜欣慰”刘备对关羽、张飞道“我若不往，非同盟之意也”刘备单舸往会。二人相见，刘备便问“现在两家同盟共拒曹操，深为得计。但不知吴军有多少人”周瑜答“三万”刘备道“恨少”周瑜却道“这已足够了。豫州但放宽心，看我破敌”刘备还提出想见见鲁肃与诸葛亮，被周瑜婉拒。
见过刘备之后，周瑜便下令进军赤壁。与曹操首次交战获胜，曹军退到长江北暗，吴军则在南岸，两军隔长江对峙。此时已如周瑜战前所料，曹军因不服南方水土，已出现大面积的疾疫。同时曹操见自己手下士兵不惯风浪颠簸，便想出一法：把各船首尾相接，用铁链锁住。
黄盖向周瑜献上火攻之计，被周瑜采纳。准备蒙冲斗舰十艘，伪装成火船，由黄盖去向曹操诈降，便可乘机放火。
这时老天也来帮忙。阴历11月的隆冬时节，突然刮起东南大风，于是周瑜得以指挥吴军火烧赤壁，大败曹军。史书记载“火烈风猛，船往如箭，烧尽北船，延及岸上营落。顷之，烟炎张天，人马烧溺死者甚众。瑜等率轻锐继其后，雷鼓大进，北军大败”
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